皮脂腺(英文名:sebaceous gland),位于毛囊和立毛肌之间,是由一个或几个囊状的腺泡与一个共同的短导管构成的泡状腺。皮脂腺是皮肤附属器之一,可分泌皮脂。
皮脂腺通常可分为三种类型:最小的皮脂腺与精细的毳毛相连;较大的皮脂腺与末梢的毛囊相连,如头皮的皮脂腺;在睑板腺等特殊部位,皮脂腺可独立于毛囊而存在。皮脂腺的形状较为相似,呈小叶或腺泡状,大多被划分为腺泡部和导管部,腺泡部由脂质分泌细胞(皮脂腺细胞)组成,导管部由鳞状上皮细胞(导管细胞)构成。皮脂腺分布于除掌跖外的身体体表,以头皮、面部、胸背上部、女性外生殖器等部位最多。皮脂腺的分布密度在各部位是不同的,头皮、面部,特别是眉间、鼻翼和前额部最多,平均有400~900个/cm²,而躯干部及腋窝也较多,平均为100~150个/cm²。皮脂腺是一种全浆分泌腺,腺体内成熟的腺细胞破裂释出脂肪滴,连同细胞碎片组成皮脂,经毛囊开口分泌至皮肤表面。皮脂与外泌汗腺分泌的汗液形成乳化膜被覆于体表,是皮肤屏障的重要组成部分。
皮脂分泌过多与不足均影响皮肤的健康与健美。分泌过多形成油性皮肤,容易长痤疮,发生毛囊炎、皮脂腺囊肿、脂溢性皮炎等皮肤疾病。分泌不足形成干性皮肤,容易出现皮肤干燥、瘙痒、鱼鳞病等。因此,维持皮脂分泌的平衡十分重要。皮脂腺功能及皮脂分泌受多重因素调控,内在因素包括激素、种族、性别、体内节律、植物神经及皮脂分解酶,外在因素则涵盖食物、环境条件等。
形态结构
皮脂腺与毛囊大多相连在一起,称为毛囊皮脂腺单位(PSUs),皮脂腺开口于毛囊的峡部交界区。PSUs最外层由间充质成纤维细胞和胶原蛋白组成的结缔组织鞘所包裹。皮脂腺通常可分为三种类型:
(1)最小的皮脂腺与精细的毳毛相连;
(2)较大的皮脂腺与末梢的毛囊相连,如头皮的皮脂腺;
(3)在睑板腺等特殊部位,皮脂腺可独立于毛囊而存在。皮脂腺的形状较为相似,呈小叶或腺泡状,大多被划分为腺泡部和导管部,腺泡部由脂质分泌细胞(皮脂腺细胞)组成,导管部由鳞状上皮细胞(导管细胞)构成。
在皮脂腺的腺泡部,不同位置的细胞分化状态不同,可根据不同的位置将皮脂腺腺泡部划分为外周区、成熟区与坏死区。腺泡部的最外层是外周区,其呈单层结构,附着于基底膜,组成该区的细胞是未分化且具有增殖活性的脂质分泌细胞。外周区的细胞通过对称分裂或不对称分裂的方式,增殖分化为脂质分泌细胞。紧邻外周区的是成熟区,该区含有多层正在分化的脂质分泌细胞。成熟区内的细胞分化明显,细胞内的脂滴逐渐累积,细胞体积显著增大。腺泡部的最内层是坏死区,聚集着终末分化的脂质分泌细胞,该区内的细胞胞核碎裂、胞质水解,以全浆分泌的形式释放脂质,这一分泌过程类似于自噬性细胞死亡。
皮脂腺导管部的细胞具有类似鳞状上皮的特征,但导管部没有颗粒层和角质层的分化。导管上皮细胞内也含有脂滴,较腺泡部皮脂腺细胞所含脂滴小。导管的上皮细胞所产生的一层薄薄的表皮角质层最终脱落入管腔并与腺泡部分泌的脂质混合后,由导管部经毛囊管排出覆盖在毛干、毛囊管和皮肤表面。
分布范围
皮脂腺的分布非常广泛,全身皮肤除掌、跖部与甲部外都有皮脂腺唇红区、阴茎、龟头、包皮内面、小阴唇、大阴唇内侧及阴蒂处也有皮脂腺。但是皮脂腺的分布密度在各部位是不同的,头皮、面部,特别是眉间、鼻翼和前额部最多,平均有400~900个/cm²,而躯干部及腋窝也较多,平均为100~150个/cm²,故头皮、颜面、胸、背及腋窝等处又称脂溢出区,是痤疮多发部位。四肢特别是小腿外侧皮脂腺分布最少,因此往往洗澡后小腿外侧皮肤容易干燥、起皮屑。
生理功能
皮脂腺是一种全浆分泌腺,腺体内成熟的腺细胞破裂释出脂肪滴,连同细胞碎片组成皮脂,经毛囊开口分泌至皮肤表面。皮脂与外泌汗腺分泌的汗液成为乳化膜被覆于体表,是皮肤屏障的重要组成部分。
皮脂腺缺失会导致小鼠皮毛的防水性减弱、体温调节能力下降,更容易因紫外线照射而造成表皮细胞凋亡;皮脂腺缺失与小家鼠的瘢痕性脱发有关,皮脂腺有助于维持毛囊稳定。此外,皮脂腺具有免疫调节功能,可产生具有抗菌能力的肽类和脂质。
皮脂腺分泌的皮脂由多种不同类型的脂质组成,不同物种皮脂成分差别很大。人类皮脂成分大部分为甘油三酯、鲨烯和蜡酯,还包含少部分胆固醇和胆固醇酯。皮脂中Δ6单不饱和脂肪酸如顺式-6-十六碳烯酸等是人类特有的。脂滴相关蛋白如Perilipins,能够调节脂滴的大小和形成速度。
皮脂作用
(1)润滑和保护皮肤:皮脂与汗液及角质层排出的水分乳化形成皮脂膜,有润滑皮肤、锁水保湿、防止干燥皲裂的功能,同时有防异物人侵和保温作用。
(2)润泽毛发:皮脂排泄到表皮,一部分可以附着在毛发上,起润泽毛发作用。
(3)弱酸抑菌:皮脂呈酸性,可以抑制皮肤的细菌生长。
(4)抗氧化;皮脂运输和分泌的维生素e具有抗氧化作用。
影响因素
皮脂分泌过多与不足均影响皮肤的健康与健美。分泌过多形成油性皮肤,容易长痤疮,发生毛囊炎、皮脂腺囊肿、脂溢性皮炎等皮肤疾病。分泌不足形成干性皮肤,容易出现皮肤干燥、瘙痒、鱼鳞病等。因此,维持皮脂分泌的平衡十分重要。皮脂腺功能与皮脂分泌受多方面因素影响与调控。
(1)食物:糖和脂肪是皮脂合成的原料,高糖、高脂及辛热、油炸食物刺激皮脂腺分泌。对于皮脂亢进者应减少油脂、甜食、辛辣、油炸食物摄入。对于皮脂不足者应增加脂肪、甜食摄人。
(2)激素
①雄性激素:刺激腺样体肥大、分泌亢进、腺导管上皮角化。雄激素分泌的骤然增加是青春期长痘的主要因素。
②雌性激素:抑制皮脂分泌。
③肾上腺皮脂激素:抑制皮脂分泌。
(3)种族、性别:黑人比白人分泌量多,男性比女性多。
(4)年龄:新生儿胎脂丰富发挥保护皮肤作用。幼童皮脂分泌少,皮肤干燥者居多,因此少儿应加强皮肤保湿护理,涂擦儿童保湿乳是必要的。青春期皮脂分泌增加,对呈现皮肤转油及出现痤疮者,应及时予以控油爽肤护理,如应用油性皮肤洗面奶、收敛性化妆水,并调整饮食结构老年皮脂分泌聚降,皮肤干燥综合征多发,应加强皮肤保湿并增加摄入能滋润皮肤的食物。
(5)体内节律:皮脂腺分泌上午10点最强,早上7点和晚上 10 点最弱。月经周期黄体期增多,经期减少,因此许多长痘的女性表现经前痘痘增多、经后减少。
(6)植物神经:植物神经兴奋,引起皮温上升,导致皮脂分泌增多液化增多,排泄增多。
(7)皮脂分解酶:关系皮脂的固态与黏度。皮脂分解酶,可以清洁毛孔内的皮脂栓,溶解污垢、油脂,从而疏通毛孔。同时具有一定杀菌消炎等作用。
(8)外界因素
①紫外线:可引起毛发苔藓,排泄不畅。
②温度:温度增高或降低会增加或减少皮脂的分泌与排泄。如夏季皮肤干燥缓解、痤疮大多会加重;冬季皮肤干燥加重,长痘大多会减轻。
③湿度:环境湿度高时,皮脂排泄会减慢。
④洁肤方式:过度清洁时,皮脂过度丧失,可反应性地引起皮脂腺分泌速度增快。
常见疾病
有研究发现,皮脂腺的正常发育和稳态是皮肤维持生理结构和功能所必需的,皮脂腺的萎缩和皮脂成分改变会导致皮肤屏障受损和稳态异常,进而可能引起多种皮肤疾病,如痤疮最为常见,该疾病困扰着全球数百万人的生活,其涉及多种因素,其中重要的因素即皮脂腺失调。皮脂腺异常还可能导致皮脂腺癌,皮脂腺癌易转移且病死率高。虽然皮脂腺对于皮肤稳态具有重要作用,但人们对其发育和稳态的调节机制及其异常的致病机制知之甚少。因此,揭示皮脂腺定向分化的调节机制,了解导致皮脂腺疾病的潜在机制尤为重要。
痤疮
痤疮(acne)又称为青春痘,是一种毛囊皮脂腺单位的慢性炎症性皮肤病,各年龄段人群均可患病,以青少年发病率为高。
引起痤疮的原因较为复杂,主要包括皮脂腺分泌过多、毛囊中多种微生物尤其是痤疮丙酸杆菌大量繁殖、毛囊皮脂腺导管过度角化形成角栓堵塞毛孔、遗传因素、化妆品、药物使用不当等原因。
病因
致病原因
痤疮是激素、皮肤油脂和细菌之间的相互作用引起毛囊(毛发生长的皮肤毛孔)发炎导致的。遗传、雄激素诱导的皮脂大量分泌、毛囊皮脂腺导管角化、痤疮丙酸杆菌繁殖、免疫炎症反应等因素都可能与之相关,部分患者的发病还受遗传、免疫、内分泌、情绪及饮食等因素影响。
诱发因素
发病机制
痤疮发病机制仍未完全阐明。 遗传背景下激素诱导的皮脂腺过度分泌脂质、毛囊皮脂腺导管角化异常、痤疮丙酸杆菌等毛囊微生物增殖及炎症和免疫反应等与之相关。遗传因素在痤疮尤其是重度痤疮发生中起到了重要作用;雄激素是导致皮脂腺增生和脂质大量分泌的主要诱发因素,其他如胰岛素样生长因子-1、胰岛素、生长激素等激素也可能与痤疮发生有关;皮脂腺大量分泌脂质被认为是痤疮发生的前提条件,但脂质成分的改变如过氧化鲨烯、蜡酯、游离脂肪酸含量增加,不饱和脂肪酸比例增加及亚油酸含量降低等也是导致痤疮发生的重要因素;痤疮丙酸杆菌等毛囊微生物通过天然免疫和获得性免疫参与了痤疮的发生发展。毛囊皮脂腺导管角化异常、炎症与免疫反应是痤疮的主要病理特征,且炎症反应贯穿了疾病的全过程。
病理生理学
毛囊皮脂腺作为皮肤独立的内分泌组织,受性激素调控。青春期后体内雄激素水平增高或雄、雌激素水平失衡可使皮脂腺增大及皮脂分泌增加。皮脂为毛囊内痤疮丙酸杆菌等微生物的生长提供油脂及厌氧环境,痤疮丙酸杆菌可水解皮脂中的三酸甘油脂为游离脂肪酸,刺激毛囊导管处角质形成细胞增殖与角化过度。此外,痤疮丙酸杆菌产生的一些低分子多肽不仅可趋化中性粒细胞产生水解酶,还可通过激活角质形成细胞和皮脂腺细胞TOLL样受体,使TLR2、TLR4表达增加,调节免疫细胞介素-1α(IL-1α)及TNFα等促炎症因子产生,引起下游系列级联反应。IL-1α是皮脂腺导管角化及微痤疮和粉刺形成的主要因素。炎症反应使毛囊壁损伤破裂,各种毛囊内容物溢入真皮引起毛囊皮脂腺单位周围炎症,出现从炎性丘疹到囊肿性损害的系列临床表现。随着疾病发展,脂质大量聚集导致嗜脂及厌氧的痤疮丙酸杆菌进一步增殖,获得性免疫被激活。不断加重的炎症反应诱发毛囊壁断裂,脂质、微生物及毛发等进入真皮,产生异物样反应。痤疮皮损消退后常遗留红斑、色素沉着及瘢痕形成,这与痤疮严重度、个体差异或处理不当密切相关。
临床表现
痤疮的皮损好发于面颊、额部,其次是胸部、背部及肩部,多为对称性分布,常伴有毛孔粗大和皮脂溢出。各型皮损包括毛囊口处的粉刺、炎性丘疹、脓疱以及结节、囊肿及瘢痕等。皮损初起多为与毛囊一致的圆锥形丘疹,如白头粉刺(闭合性粉刺)及黑头粉刺(开放性粉刺),前者为黄色皮脂角栓,而后者是脂栓被氧化所致;皮损加重后可形成炎症丘疹,顶端可有小脓疱;继续发展可形成大小不等的红色结节或囊肿,挤压时有波动感,甚至可化脓形成脓肿,破溃后常形成窦道和瘢痕。痤疮患者一般自觉症状轻微,炎症明显时可有疼痛。痤疮病程慢性,时轻时重,多数患者病情至中年期逐渐缓解,其中一部分患者可遗留红色印记和色素沉着、肥厚性或萎缩性瘢痕。
痤疮除上述I~IV级表现外,尚有许多特殊类型:①聚合性痤疮:是一种较为严重的类型,表现为严重结节、囊肿、窦道及瘢痕,好发于男性青年;②暴发性痤疮:指少数患者病情突然加重,并出现发热、关节痛、贫血等全身症状;③化学诱导性痤疮:包括药物和非药物因素。药物性痤疮的相关药物包括皮质类固醇、精神类药物、卤族元素药物、分子靶向药物等,以炎性皮损为主要表现;非药物因素包括矿物油类、卤素化合物、化妆品、香烟等,以粉刺多见。
诊断
诊断原则
一般根据典型的临床表现即可诊断痤疮,还需评估诱发因素(如激素水平、物理化学因素或药物相关等),同时明确严重程度分级,判断痤疮类别。
症状诊断
痤疮主要依据患者具体情况进行判断,若满足青年男女,发生在颜面、前胸和背部,临床表现为粉刺、丘疹、脓疱、结节及囊肿,对称分布等特点则可以诊断为痤疮。
鉴别诊断
玫瑰痤疮
是一种主要累及面中部毛囊皮脂腺及血管的慢性炎症性皮炎,多发生于中年女性,主要表现为以鼻部为中心的持续性红斑、毛细血管扩张症,伴或不伴丘疹、脓疱,无原发痤疮,可有灼热、刺痛感,可由日晒、精神压力、冷热交替、饮酒、辛辣食物、运动、吹风、化妆品、热水浴及热饮等因素诱发。
颜面播散性粟粒性狼疮
是一种少见的慢性炎症性肉芽肿性皮肤病。好发于中青年男女,临床主要表现为面中部、特别是眼睑周围散在或成簇分布的粟粒至绿豆大小丘疹、结节,无原发粉刺及脓疱,无瘙痒及疼痛等自觉症状。通常不伴丘疹和脓庖,可帮助鉴别。
治疗
治疗原则
治疗原则主要为去脂、溶解角质、杀菌、抗炎药及调节激素水平。
一般治疗
痤疮患者可以选择清水或合适的洁面产品,去除皮肤表面多余油脂、皮屑和细菌混合物,但需要避免过分清洗,注意控油保湿,外用温和滋润乳。忌用手挤压、搔抓皮损。适当限制可能诱发或加重痤疮的高升糖指数食物及牛奶的摄入,保持大便通畅,避免熬夜。
临床治疗
轻者仅以外用药物治疗,常见用药有以下几种:
光疗
辅助治疗
继发及后遗症的治疗
预防
生活预防
在饮食及作息方面避免诱因,如限制高糖、油腻饮食及奶制品,适当控制体重、规律作息、避免熬夜,适当加强防晒,避免长时间日晒等方式,均有助于预防和改善痤疮。
药物预防
谨慎使用可能加重或诱发痤疮的药物,如糖皮质激素、锂、苯妥英、异烟肼等。
预后
大部分类型的痤疮在20岁以后或青春期以后能够自然减轻,个别患者可迁延至40岁以上。非炎性痤疮和轻度痤疮往往愈后不留瘢痕,中至重度炎症性痤疮痊愈后易留有瘢痕。在一些对患者造成精神压力的严重病例中,除对于痤疮的药物治疗外,还需要注意采取心理治疗,加强对患者的心理咨询。
皮脂腺癌
皮脂腺癌(sebaceous careinoma)是指只向皮脂腺分化的具有侵袭性生长和转移倾向的恶性肿瘤。皮脂腺癌主要分为眼型和眼外型,其中眼型更为常见。
组织病理
皮脂腺癌位于真皮,部分患者可累及皮下组织和肌肉,主要由不典型的多角形脂肪细胞和基底样细胞构成类分叶状器官结构,中间为纤维血管性问质,一般无明显纤维组织增生现象。细胞大小各异,形态不规则,主要为非对称性肿瘤团块,团块外缘的细胞核排列紧密,呈多形性,可见不典型增生和核分裂象。肿瘤的上皮样小叶呈现边界不清晰和无包膜的结构特征。肿瘤细胞向皮脂腺分化的程度也不尽相同。分化较高的肿瘤细胞可见丰富的空泡状透明胞浆,细胞核为卵圆形,核仁清晰,可见核分裂象,镜下可见脂肪小叶和皮脂腺导管;未分化肿瘤不易观察到空泡,核浆比例较高,细胞核为多形性,核仁显著,多见核分裂,有时可见病理性核分裂象,镜下观察不到成形的胞质空泡及皮脂腺导管。
临床表现
皮脂腺癌可发生于任何年龄,多发于成人,罕见于儿童。常见于女性,男女患者比例约为1:2。眼型皮脂腺癌约占皮脂腺癌的3/4,眼型皮脂腺癌多发于眼睑,上眼睑的发病率比下眼睑高2~3倍,尤其上眼睑的睑板腺和脸缘腺周围是皮脂腺癌的多发部位。眼外型皮脂腺癌约占皮脂腺癌的1/4,眼外型皮脂腺癌多发于头颈部,偶见于躯干、四肢和外生殖器,罕见于口腔、涎腺、肺和乳腺。皮脂腺癌患者初期皮疹较小,黄色且质硬,肿物无疼痛感,多为单发,缓慢增大成为丘疹或结节。部分肿物生长较快目可形成溃疡。少数患者伴发Muir-Tore综合征。所有皮脂腺癌都可能伴发上皮和其他皮肤附属器的上皮原位癌或皮脂腺型乳腺外派杰病,也可同时伴发这两种病变。初期的眼型皮脂腺癌常被误诊为霰粒肿、睑结膜炎、麦粒肿、角结膜炎、基底细胞瘤、鳞状细胞癌、皮角、结节病和(或)瘢痕大疱性类天疱疮。眼外型的皮脂腺癌常被误诊为基底细胞癌和鳞状细胞癌。
治疗及预后
皮脂腺癌的首选治疗方式是手术切除或Mohs显微手术,切除范围要足够大。约1/3的眼睑型皮脂腺癌可发生淋巴结转移,特别是腋前和颈部淋巴结的转移。因此,需要的治疗方式应该包括化疗、放疗和外科手术。与眼型皮脂癌相反,眼外型皮脂腺癌很少发生淋巴结或内脏转移,伴发于Muir-Torre 综合征的皮脂癌恶性程度不高,一般行外科手术切除即可。
皮脂腺囊肿
皮脂腺囊肿主要由于皮脂腺排泄管阻塞,皮脂腺囊状上皮被逐渐增多的内容物膨胀所形成的潴留性囊肿。特点为缓慢增长的良性病变。可发生于任何年龄,但以青壮年多见,好发于头面、颈项和胸背部。皮脂腺囊肿突出于皮肤表面,一般无自觉症状,如继发感染时可有疼痛、化脓。
本病属中医“脂瘤”“粉瘤”范畴。凡瘀血、浊气、痰滞停留于人体组织之中,聚而成形结成块物者称为瘤。本病随处可生,多发于皮肉筋骨之内常发于头面、项背、臀部等处,小的似豆,大的如鸡蛋,生长缓慢,软而不硬,皮色淡红,推之可移动顶端常有稍带黑色的小口,可挤压出有臭味的豆腐渣状物质。《外科证治全书·瘿瘤》载粉瘤“乃腠理津沫,偶有所滞,聚而不散渐成此瘤也,治宜针破挤出脂粉,然每有愈而复发者乃内有胳囊.化净音贴,生肌自愈”。明代《外科正宗·瘿瘤论》曰:“粉瘤,粉红色,多生于耳项前后,亦有生于下体者,全是痰气凝结而成;宜披针破去脂粉,以三品一条枪插入,数次以净内膜自愈。”
临床表现
面部有小肿物,向皮肤表面突出。生长缓慢,呈圆形,质地软,无压痛,可以活动。一般无自觉症状如继发感染,可有疼痛、化脓。
皮脂腺囊肿常见于面部,小的如豆,大则可至小柑橘样。囊肿位于皮内,并向皮肤表面突出。囊壁与皮肤紧密粘连,中央可有一小色素点。皮脂腺囊肿发生缓慢,呈圆形,与周围组织界限明显,质地软,无压痛,可以活动。
诊断
1.发生于面部肿物,大小如豆至小柑橘。
2.生长缓慢,呈圆形,与周围组织界限明显,质地软,无压痛,可以活动。
3.囊壁与皮肤紧密粘连,中央可有一小色素点。
4.一般无自觉症状。
鉴别诊断
皮脂腺囊肿与表皮囊肿的鉴别诊断如下:
1、多见于儿童及青年。
2、好发于眼睑、眶外侧、耳下等部位。
3、一般无自觉症状,生长缓慢,部分囊肿体积增大时可以将舌推向后上方,使舌体抬高,影响语言,甚至发生吞咽和呼吸功能障碍。
4、呈圆形,囊膜表面的黏膜或皮肤光滑,囊肿与周围组织、皮肤或黏膜均无粘连,触诊时囊肿坚韧而有弹性,似面团样。
5、穿刺检查可抽出乳白色豆渣样分泌物。
治疗
在局麻下手术切除。沿颜面部皮纹方向作梭形切口,切除与囊壁粘连的皮肤。切开皮肤后锐分离囊壁,将囊肿全部摘除,然后缝合。
当囊肿并发感染时,应切开排出脓液和豆渣样物质,并用中药或苯酚等腐蚀剂烧灼囊腔,囊壁腐蚀脱落后多可愈合。
相关研究
皮脂腺类器官
类器官技术建立在干细胞技术、经典发育生物学和细胞混合培养的基础上。目标器官的类型不同、干细胞的来源不同,类器官的培养方式也会有所不同。但类器官构建的核心是相同的,即重现目标器官的内在发育过程,使其具备一定的功能。
使用位于小鼠皮脂腺基底部的Blimp1+干细胞来培养皮脂腺类器官已经取得了成功。类器官的培养过程如下:首先借助流式细胞术分选出小鼠背部皮肤中Blimp1+细胞;然后将分选出的细胞接种在3D基质胶(Matrigel)培养物中;类器官的培养需要根据实际情况调整细胞培养环境,加入关键的生长因子、无机化合物矿物质或蛋白质等。常见的Matrigel是小鼠(Engelbreth-Holm-Swarm,EHS)肉瘤中提取的可溶的、无菌的基底膜蛋白,已经成功应用于多种上皮干细胞的类器官培养。人成纤维细胞生长因子-2、鼠表皮细胞生长因子)、重组人R-spondin-1蛋白和鼠Noggin蛋白被用来改良类器官培养基。在类器官的培养中,定期更换Matrigel和培养基,可获得小鼠的皮脂腺类器官。
A.皮脂腺类器官的培养。从小鼠皮肤中分离出皮脂腺干细胞,将分离出的细胞在Matrigel中培养,培养基中添加R-spondin-1、Noggin、表皮生长因子(西妥昔单抗)和成纤维细胞生长因子2(FGF2)来改良培养方案,培养一段时间后可形成球体结构的皮脂腺类器官。B.皮脂腺类器官的应用。未来皮脂腺类器官在再生医学、药物研发、皮脂腺基础研究和疾病研究模型建立等方面将有应用场景。
类器官的自我组装方式及空间组织结构类似于体内器官,具有器官特有的多种细胞类型。利用光学显微镜观察类器官的大小、直径、细胞排列和空间结构,可测量类器官的形成效能。结合组织化学染色或特殊染色方法检测分子标志物的表达和胞质内容物,能够明确构成类器官的细胞类型。此外,还可通过核苷酸类似物的示踪实验,观测细胞的增殖活动。
研究者培养的单个Blimp+干细胞能够增殖分化形成含有内外两层的圆球体结构,这一结构与体内的皮脂腺形态高度相似。利用免疫荧光检测皮脂腺和类器官的标志物表达情况,结果显示,皮脂腺的外周细胞和类器官的外层细胞均表达增殖标志物Ki67、微小染色体维持复合体和角蛋白K5、K15,而皮脂腺的成熟区、坏死区细胞和类器官的内层细胞标志物表达均为阴性。在皮脂腺中,细胞增殖仅限于外周细胞。在皮脂腺稳态期间,外周区的细胞通过不对称分裂产生的子代细胞向内部迁移,增殖分化为充满脂质的成熟皮脂腺细胞。对类器官细胞增殖活动的检测结果显示,类器官外层的细胞具有增殖活性,通过迁移至内部或不对称分裂的方式,分化为内层的成熟细胞。以上结果表明,构建的类器官在形态结构、细胞类型和组织稳态上都与其来源的皮脂腺相似。
类器官不但能够复现目标器官的细胞组成和空间结构,而且能够模拟目标器官的一些特定功能。运用组学方法对类器官的转录谱、表达谱和产物进行组学分析、成分分析等,能够反映类器官的生物活性和功能。此外,将类器官移植到动物疾病模型,以观察其在体内能够发挥的作用,也是衡量类器官功能的重要技术手段。
皮脂腺的最重要功能为分泌多种脂质。利用油红染色检测类器官内层细胞的脂质产生情况,与皮脂腺成熟区的细胞类似,内层细胞的胞质内充满脂质;研究者利用C18色谱分离联合电喷雾高分辨率质谱对小鼠皮脂腺和类器官的脂质进行脂质组学分析,分层聚类和主成分分析结果显示,类器官内层细胞所产生的脂质与小鼠皮脂腺所分泌的脂质组成成分相似。以上结果表明,类器官具有产生皮脂腺特征性皮脂的功能,具备与皮脂腺类似的功能。
应用与展望
类器官对利用传统技术难以解决的人体试验研究,具有很大的应用潜力。与动物模型相比,人体来源的类器官能更好地模拟人体生理结构和功能,为研究者提供了一个良好的体系,来模拟体内器官的发育过程,而这一优势是动物模型无法比拟的。类器官能够模拟组织稳态,可用来研究器官再生。因此,皮脂腺类器官在研究皮脂腺的发育、稳态的维持与调节机制、阐明皮脂腺疾病的发病机制和寻找潜在治疗药物方面具有较高的应用价值。
生物学研究意义
皮脂腺的发育和稳态受到多种因素的调节,皮脂腺和毛囊在解剖结构和生理功能上的相互依存和影响,进一步增加了皮脂腺生物学研究的难度。皮脂腺类器官构建相对容易,可作为皮脂腺生物学研究的平台,探究错综复杂的信号网络如何调节皮脂腺的发育、稳态和功能。
研究者利用10058-F4(c-Myc 的特异性抑制剂)处理皮脂腺类器官数天后,类器官体积缩小了40%,类器官外层细胞减少、增殖标志物Ki67、MCM2 表达降低,内层细胞成熟受阻,脂质合成减少。这表明c-Myc 可通过影响皮脂腺类器官外层细胞的增殖、分化和内层细胞脂质生成相关基因的表达来影响类器官的稳态,进一步佐证了c-Myc 对皮脂腺的增殖和分化具有重要的调节作用。
医学应用价值
临床研究表明,一些皮肤疾病表现出皮脂腺异常,表现为皮脂分泌量改变和脂质成分异于正常。痤疮是一种常见的皮炎,其特征是形成粉刺。粉刺是远端毛囊的囊性扩张,与萎缩性皮脂腺有关。然而,痤疮患者的皮脂产量高于正常水平,而且鲨烯、单不饱和脂肪酸和甘油二酯的含量增加,皮肤中的皮脂成分经常发生改变[56]。在银屑病、脂溢性皮炎和异位性皮肤炎患者中也观察到了萎缩的皮脂腺和皮脂成分的改变,如特应性皮炎表现为总的游离脂肪酸含量降低和游离脂肪酸链长度的改变[58],皮脂成分的改变是皮肤对过敏原过敏的重要原因。
痤疮是一种由雄激素诱导的皮脂分泌增加所致的PSU 慢性疾病[59]。皮脂腺稳态异常导致皮脂过多、皮脂细胞增殖和分化改变、内分泌失调、角化过度、痤疮皮肤杆菌的定植和炎症反应等是导致痤疮形成的关键因素[60]。PPAR已被证实能够改变皮脂的产生和影响痤疮的形成。
治疗痤疮的一线药物是维A酸(retinoids)类,如全反式维甲酸(all trans retinoic acids,ATRA;如Tretinoin)、配方ATRA(如Ret Avit)和13 顺式维A酸(13-cis-retinoic acid,如Isotrtinoin)。然而服用该类药物的患者却不得不忍受其不良反应和致畸作用。
研究者先使用5α-二氢睾酮、BRL-49653(PPARγ 激动剂)、亚油酸(PPARβ激动剂)联合刺激皮脂腺类器官数天使得脂质合成的相关基因AR、FASN(脂肪酸合成酶)、PPARγ、PPARβ 的表达增加,产生脂质的细胞增多,增殖标志物Ki67和增殖相关基因c-myc和cyclinD 表达增加,以建立类器官水平的痤疮疾病模型;然后利用c-Myc 抑制剂10058-F4 处理类器官后,类器官变小、脂质合成细胞减少、内层细胞成熟受阻、脂质合成基因表达降低、增殖标志物Ki67 蛋白表达减少、cyclinD1 和c-Myc 基因表达降低[10]。c-Myc 抑制剂可影响皮脂腺类器官的大小、增殖和分化[。以上结果在一定程度上提示,c-Myc 可作为痤疮的潜在治疗靶点,皮脂腺类器官模型能够用于潜在的痤疮治疗药物开发。